分子流行病學的過去、現在與未來

預防醫學提出疾病防治的對策

中國古代名醫，曾經用「下醫醫已病、中醫醫將病、上醫醫未病」來強調「預防重於治療」的理念。預防醫學係針對疾病發生的自然史各階段，提出三段五級的防治對策（見圖一）。疾病發生的連續變化中，可以區分為易感受期、臨床前期、臨床期、殘障期和死亡。在易感受期，一個人暴露於導致疾病發生的危險因子逐漸增加，而足以避免疾病發生的保護因子卻相對減少，以致疾病雖然尚未發生，但是易感受性卻提高了。在易感受期內，可藉著初段預防的兩級措施，來改變個人的易感受性，降低疾病發生的可能性：第一級的健康促進，係著眼於發展健全身心、避免多種疾病的發生，諸如攝取適量營養、充分休息睡眠、規律生活習慣、良好個人衛生等，都是具體可行的「廣效性」措施。第二級的特殊保護，則針對特定疾病採行特定措施，如傳染病的疫苗接種、意外傷害的安全防護、職業環境的暴露偵測等，皆可說是「特效性」的預防。

初段預防的缺失，會使人因危險因子的暴露而進入臨床前期，此時病理變化已經展開，但尚未有臨床症狀徵候出現；如果不及時遏止病變的惡化即會進入臨床期，使病人自覺有病而不適。針對臨床前期和臨床期的變化，可以採行次段預防的第三級措施：早期發現與適切治療，來控制病情惡化，防止殘障發生。像癌症、高血壓與糖尿病的早期篩檢，均著重在臨床前期發現病變，並予以適切治療，避免臨床症狀的產生。缺乏有效的診治措施，即會導致急性或慢性的暫時性或永久性的殘障，不僅有解剖構造的缺陷，也有生理機能的失全。針對著殘障期的病患，可採行末段預防的兩級措施：第四級的限制殘障，以進一步的治療，使病變所造成的暫時性殘障消失、恢復健康，避免永久性殘障的發生。第五級的身心復健，則著眼在藉著生理、心理與職能復健，使遭受永久性殘障的病患，得以獨立自主，甚至扮演服務人群的社會角色。

就防治有效性而言，越早預防越具成效。初段與次段預防，是迫切必要的措施。要作好初段預防，有賴於危險因子和保護因子的辨明；次段預防，則應從發展疾病早期生物標記著手。已往的流行病學家，經常從宿主和環境的互動，來探討疾病的病因，他們慣用圖二（A）的「輪型模式」來說明致病模式：疾病的發生除了和輪軸所代表的宿主特性和遺傳基因有關而外，也會受到圍繞四周的生物、物理和社會環境的影響。這種模式對於急性病，像傳染病或意外傷害，還可適用。但對於多數的慢性病，由於其作用機轉大都是多階段且多因子的，因此更貼切的致病模式，應該如同圖二（B）的「螺旋模式」所示：不僅病灶的侵害範圍、生理機能的失全程度會隨著時間而擴大，不同時間點的危險因子也不盡相同；而且不同階段的病變，皆環環相連、相因相成。這種錯綜複雜而與時推移的模式，可以「致癌」或「致粥狀動脈硬化」的機轉為例，它使得病因的探索，既刺激又具挑戰！！

癌與環境致癌物的關係

強調一對一關係的「有因必有果，有果必有因」的漢諾-柯霍（Henle-Koch）病因判定準則，在慢性病致病因果推論上，相當的不合適。而美國衛生總監在「抽煙引起肺癌」的報告書中，列舉的因果判定條件，諸如相關之時序性、一致性、贊同性、強度、劑量效應關係、特異性等，也僅適用於時間點上病理變化的成因探討。流行病學研究結果的變異性，即有相當的比例導因於危險因子暴露時間、病變發生階段的混淆合併。要改進因果相關推估的正確性，應從「暴露」、「疾病」和「易感受性」三方面的精確定義與測量著手。現以癌症及環境致癌物的關係為例，說明如下：

如圖三所示，傳統的流行病學研究，在評估環境致癌物的健康危害時，常會測定整個社區大環境的空氣、水或土壤的致癌物污染程度，作為暴露狀況的指標，再分析該社區居民的癌症發生率或死亡率，作為疾病狀況的指標，並且分析在社區層次的暴露與疾病間的生態相關。此類的研究，常會受到生態謬誤的困擾，也就是在社區層次觀察到的相關性，可能只是假相關，在個體層次並不存在。目前的研究，則傾向於測定個體小環境的污染狀況，或是測定個體自呼吸、攝食或皮膚接觸進入體內的內在劑量，間接或直接來估計個體暴露狀況；而以個體發生癌症的可能性作為疾病的指標，來分析在個體層次的相關。

但是利用血液、尿液、毛髮等生物檢體中，致癌物及其代謝產物的濃度所估計的個體暴露量，並無法準確反映致癌物作用在目標分子的劑量；而利用疾病的發生或死亡作為健康危害指標，往往會有敏感度和特異度偏低的困擾，特別在有競爭病因或死因的狀況下，常常會低估健康危害的程度。更重要的，以疾病和死亡作為健康危害指標，通常必須追蹤研究對象十數年，才能觀察到足夠的樣本數，屆時不僅研究對象已罹患癌症，而且也失去早期發現、適切治療的時機。

近年來，在分子生物學與細胞生物學迅速發展下，有相當多的方法可以利用在流行病學研究上，像利用融合瘤技術，發展偵測致癌物之大分子鍵結物的單株抗體；應用酵素免疫吸附法或免疫螢光法，測定組織細胞中的致癌物大分子鍵結物的濃度；利用尿液致變性的安姆氏（Ames）檢定和周邊淋巴球的姊妹染色分體交換頻數，來分析各種致癌物的總合暴露量；以白血球和紅血球抗原的基因突變頻率，來估計致癌物引起的致突變性危害；以癌基因、抑癌基因和腫瘤標記，來偵知癌變的早期病變等，都是很好的例子。

分子流行病學加強了流行病學的因果推論能力

由於不同個體對於致癌物的代謝活化、解毒排泄能力，並不相同；不同個體的生物大分子對於致癌物的侵害，也有不同的反應。因此，不同個體即使受到相同程度的致癌物侵害，也會有不同的癌症發生傾向。這種可感受性的差異，有些來自遺傳基因的質變或量變，有些導因於後天因素所造成的缺陷。可感受性的不同，常被用來作為解釋流行病學研究結果不一致的原因。例如抽煙會引起肺癌，但是有些長期吸煙者不罹患肺癌，而有些不吸煙者反而罹患肺癌的事實，即可以用不同個體對於菸草致癌物的可感受性不同來說明。在未來的研究中，將會有更多的分子生物學方法，被用來探討宿主的可感受性指標。結合分子生物學與流行病學的新學門，正逐漸萌芽成長；稱之為「分子流行病學」的研究，必將加強流行病學研究的因果推論能力。

其實在已往的流行病學研究當中，已嘗試利用各種生物檢體的細胞、生化或分子的改變，作為生物標記來研究病因。例如，心臟血管疾病的流行病學家，早已成功探討血脂肪與膽固醇對於缺血性心臟病的影響。這方面的努力，不僅有助於闡明粥狀動脈硬化和心肌梗塞的成因與機轉，也實際被應用來預防缺血性心臟病的發生。

傳染病學家們也常以檢驗血清中，對於特定微生物的抗體、或是分離鑑定生物中檢體中的微生物，來進行流行病學研究，並發展出具有保護作用的疫苗；職業與環境病的研究者，也常測定乳齒、血液、尿液或毛髮中的重金屬含量，作為受到職業或環境重金屬污染暴露的指標；臨床醫師也慣於利用血液或尿液中生物化學成分，當作病症診斷的依據。顯然，就廣義的定義而言，分子流行病學早在二十世紀初即已誕生；但是分子流行病學在近年來，才有重大的發展。

分子流行病學家的角色

分子流行病學的革命性發展，特別是近幾年來發明了關於DNA、RNA和蛋白質等生物大分子的精巧實驗技術，已使科學家可觀察到更基本的分子與生化變化。今日的生物標記，已推進到可利用單株抗體來偵得每百萬核酸中，僅有一個核酸與致癌物形成共價鍵結物的超微濃度；而且可以利用免疫組織學的方法，精確測量出在細胞核中的致癌物DNA鍵結物的劑量。例如本期彩色封面之圖所示，利用單株抗體6A10，可偵得肝細胞癌之細胞核中的黃麴毒素DNA鍵結物之濃度，其精確性可以測知低到每10萬個核酸中，有一個黃麴毒素DNA鍵結物的存在。封面圖是DAP1染抹片細胞中的DNA，在紫外線下所呈現的白色細胞核；右下圖則是以單株抗體6A10染黃麴毒素DNA鍵結物，並以連結螢光物質的第二抗體再染後，在特定波長的光線下所呈現的綠色螢光反應，它表示了鍵結物的存在。

此類生物科技的應用，不僅可以定量超微量之環境污染物暴露的生物有效劑量，也可用來偵知相當微細的基因突變，如肝細胞癌之抑癌基因（P53蛋白質）中的一個核酸的變異。再者，分子生物學方法，也可用來分辨宿主個體之疾病感受性，例如測定細胞內多環烴水解之基因結構或基因產物，可以辨明不同個體為何對於苯的反應會有所差異。分子流行病學家的角色，即在於結合分子生物學與流行病學，以期更深入探討疾病的病因，和它的作用機轉，並謀求有效預防疾病發生的方法。

我國近年來的生物科技發展甚快，流行病學的研究也在蓬勃展開，正是發展分子流行病學研究的最佳時機。特別是利用分子流行病學方法，來研究中國人好發的疾病，不僅有助於國人健康的維護，亦可提升我國的學術研究水準，與先進國家並駕齊驅！

陳建仁任教於台大醫學院公共衛生研究所

回到最上面

科學月刊全文資料庫

最佳瀏覽解析度800*600，請使用IE4.0以上版本的瀏覽器

科學月刊雜誌社．金台灣資訊事業有限公司．圖龍文化事業股份有限公司版權所有
Copyright 2000 Science Monthly and King-Taiwan Information Technology Inc. All Rights Reserved.