精神醫學劃時代的革命──精神疾病之分子、細胞生物學探討

「精神」是「腦」的生理功能表現。精神疾病是腦功能障礙的疾病。「腦」是一個結構與功能均很複雜的器官，它與脊髓、周圍神經構成全身的神經系統。它主宰個體的肉體與心智活動。腦是人所以為萬物之靈的器官。截至目前，研究人腦的技術仍未有長足的進步，所以人類對其主司思想、情緒功能的腦，仍然了解有限。

「精神」可以區分為四個層面：情感、行為、認知（包括思考、知覺與記憶等）與生理驅力（包括性欲、食欲、睡欲與自律神經功能等）。這四個層面相互間有密切配合，展露特定精神狀態。精神不是無中生有，而是腦功能的直接表現。

精神疾病有那些種類？病因為何？

精神疾病大約可以依精神的四個層面分為四大類：情感疾病、行為疾病、認知疾病與生理驅力的疾病。情感疾病包括憂鬱症、躁症、焦慮症、恐慌症、畏懼症等。其中躁症病人的生病歷程常有嚴重鬱症的情況，情緒呈現高、低的變化，又稱為「雙相情感疾病」。行為疾病包括酒癮、藥癮、反社會人格違常等。認知疾病包括精神分裂症、妄想症、強迫症等。生理驅力疾病包括同性症、變性症、厭食症、睡眠障礙、身體化症等。由此可知，精神疾病是多樣性的，不同疾病有特定腦功能障礙，也因此不同精神疾病有不同病因，其治療亦互異。俗稱「精神病」是指嚴重的精神疾病，如精神分裂症、妄想症、躁症等。

精神疾病之病因，可以區分為潛在病因、觸發病因與塑病病因。潛在病因包括：遺傳（BG）、腦傷害（BE）、發展過程心理適應因素（EC）。這三個因素融合為個體特定的腦功能狀態（N）與相對應的個性-適應狀態（PA）。現實生活中，個體未能察覺潛在病因，仍努力於現實生活，可能因忙碌、睡眠不足、因天氣過熱而身體不適等等，而形成生理壓力（BA）；也可能心理挫折，形成心理壓力（EA）。生理與心理壓力的累積，經年累月增加（惡性循環），達到發病閾域而發病，因此發生精神疾病初期功能障礙（NO）及其對應的精神狀態（PO）。引發NO與PO的任何生理或心理壓力，即為觸發病因，有人因失眠發病、因考試發病，均屬觸發病因。個體此時均未察知自己精神疾病之來臨，只感受到易累、易怒、失眠、記性差、做事效率差。在此情境，個體會更努力去追求現實中正常的生活。此時，腦功能障礙及精神症狀，會加速惡性循環，以致發生一般所謂的嚴重精神症狀（PC）及相對應的腦功能障礙（NC）。此時個體自覺或被親友發現，不能過著正常的生活，亦即發生了精神疾病（見圖一）。

因此，精神疾病的發生包含兩個病理成分：其一、病理生理機轉（pathophysiological mechanism）發生的腦功能障礙；其二、病理心理機轉（pathopsychological mechanism）發生的精神症狀。這兩個成分是相對應的。因此，精神疾病的精神症狀，均有互相對應的腦功能障礙及腦病變。如能治療腦功能的障礙或去除腦病變，即可以治療精神疾病。

精神醫學的歷史足跡

自古希臘的希伯克拉底（Hippocrates）即強調體內不同類體液的平衡，是為健康（包括精神健康）的條件。而鬱病是因黑膽汁過多所引起。當時被認為是鬼神引起的聖病──癲癇，也開始被認為是腦的一種疾病，屬身體病變引起，沒有什麼神聖可言，亦不必害怕。希伯克拉底又說：「腦是唯一會產生高興、喜悅、運動、憂傷、愁苦的器官，又腦病使人發狂、恐懼。」這種自然主義的病因探討，一直有長足的進步，直至中古時代，宗教病因說蓋過了一切，文藝復興以後，自然主義的研究再度抬頭。十八至十九世紀，由於人體解剖學的發展，醫學界對病因的探討，開始強調疾病所對應的特定身體病變，而不只是體液的不平衡。此時，法國、德國、英國之精神醫學者，互有往來，並以神經病理學尋找精神疾病的腦病變。又受達爾文進化論的影響，也開始認識精神疾病遺傳因素的重要性。

二十世紀以來，精神醫學者有不少重大的發現：

一、發現梅毒桿菌會侵入腦部引發精神病，目前幾乎根絕此類精神病；

二、發現電流引發似癲癇之大發作，稱為電療，可以治療重鬱症、僵直性精神分裂症等等；

三、發現腦有電波存在，並可以儀器偵察，稱為腦電圖，可做診斷腦疾病之用；

四、發現營養素的缺乏，會引發精神病，如以菸草酸（nicotinic acid）可以治療糙皮病（pellagra）及所衍發的精神病；

五、發現腦前額葉的外科切斷手術，可以治療嚴重精神病，稱為精神外科手術，此治療方法，目前較少使用；

六、發現神經介質（neurotransmitters）存在於腦細胞的連接處（synapse），且神經介質有特定的感受器（又稱「受體」），以發揮神經細胞傳遞信息的功能。

發現迷幻劑，如LSD，可以作用在腦細胞，引發精神作用，自此開啟精神藥物治療精神疾病的大門。如抗精神病劑的chlorpromazine可治療精神病性症狀；抗憂劑的imipramine及monoamine oxidase inhibitor，可治療憂鬱的症狀；抗躁劑的鋰可治療並預防躁症；抗焦慮劑的chlordiazepoxide可治療焦慮、不安的症狀。這些都不過是1950年代以來的事情。

精神醫學發展至此，有了革命性的突破。調整腦功能障礙，以治療精神疾病，已經不是理論，而是實際醫療了。精神藥物的藥理作用，是調整神經介質的作用，達到調整腦細胞生理功能的目的，而有精神症狀的治療效果。抗精神病劑可抑制多巴胺（dopamine）的過分亢奮作用，而可治療精神分裂症、躁症、器質性精神病這類具幻覺、妄想、躁動等精神病性症狀。抗鬱劑可增強腦內正腎上腺素（noradrenalin）、血壓胺（serotonin）等神經介質功能，而消除情緒低落、自殺意念、食欲減低、無用感等憂鬱症狀。抗焦慮劑，可以增強腦皮質GABA神經介質的作用而有效治療不安情緒及心情不安、焦慮所連帶發生的自律神經功能失調症狀，如心悸、多汗、肌肉緊張、酸痛、腸胃不適、呼吸不適等多樣性症狀。

從神經解剖學與神經心理學的發展，我們知道主司情緒作用的腦部位是在右皮質（進化上早已發展的皮質）稱為「邊緣系統」（limbic system）者，主司意志力；決策功能是腦前額葉（prefrontal lobe）；記憶力的功能由海馬迴（hippocampus gyrus）附近的皮質所負責。主司邏輯分析能力的是左腦；而美感、直覺判斷的能力是右腦負責。此外，腦皮質、下皮質與中腦的網狀結構，相互連結，由中前腦束（median forebrain bundle）的白質神經纖維互通，是為腦精神功能整體性表現的主要連通路線。凡此種種，使精神病理的研究，集合解剖、生物化學、藥理學、神經生理學，而開創劃時代的研究領域。

分子遺傳學研究精神疾病是否可能？

人體生理功能，均可化約於細胞生物學的原理。前述，二十世紀後期以來，已清楚精神是腦功能的表現，因此細胞生物學的原理，當可適用於精神疾病的研究。前述神經介質功能的過分亢奮與過分低落，為精神症狀發生的基礎。而神經介質的合成與代謝，均由DNA構成的基因及其對應的蛋白質（合成與代謝酵素）所主宰。此外，神經介質感受器的細胞膜結構與功能，亦為DNA所構成的基因所控制。以分子遺傳學的DNA研究，尋找精神疾病的基因指標，是確實可行。

此外，自十九世紀以來，家族遺傳學的研究包括雙胞胎研究、領養研究，證實精神疾病有強烈遺傳傾向，尤其精神分裂症、雙相情感疾病（躁鬱症）、重鬱症、癡呆症、酒癮、反社會人格違常等的遺傳傾向最為清楚。這些研究發現，支持分子遺傳學研究精神疾病，具突破性發展的可能。

如果分子遺傳學研究發現某類精神疾病的致病基因，那麼精神醫學將再度開創一個革命性的新時代。精神疾病致病基因的發現，有下列重要的應用：一、精神疾病臨床診斷的肯定性可以簡易達到；二、精神病理生理機轉可以清楚掌握；三、發展特定、有效的精神疾病治療方法；四、精神疾病發病過程中，非生物學因素（包括心理、家庭、社會、文化等病因因素）的探討，更有可能；五、精神疾病各種精神症狀的形成機轉，可以經由病理生理與病理心理的機轉，予以了解；六、精神疾病的預防才有可能。

分子遺傳學的研究法

目前用得最普遍的是「限制段長之多態性」（restriction fragment length polymorphism﹐簡稱RFLP）的研究法。此方法基本上是以特殊酵素，稱為限制（restriction enzyme），把白血球內DNA在特定的位置切為多數片段。片段與片段，其G-C、A-T鹼基配對（base pair）的數目不等，因而長度不一。在某一特定位置DNA被切斷後，其片段數可能為多數，且每一片段長度不一，是為限制段長度的多態性。利用電泳法，長度不一之DNA限制段，即會被分開來。長度短的電泳速度快，長度長的電泳速度慢。然後，把電泳後的DNA片斷，轉至特製的耐龍片；再以可能的精神疾病基因附近的已知基因指標（genetic marker）為探針，把探針放入置有耐龍片的特別溶劑內使結合在一起，因探針具有P³²放射性性質為標識，因此，可以把限制段標識在感光紙上，而顯示某個體白血球DNA，在被研究部分的限制段多態性。如圖二所示，DNA以某特定限制切斷後，有三種不同長度的限制段。

甲的兩條DNA，分別為5.6kbp（5千6百個鹼基對）與8.3kbp的二段DNA，乙為8.3kbp與10.0kbp的兩段，而可得到的二段同為8.3kbp。假若甲為精神疾病的病人，那麼他的DNA段5.6kbp即可能為基因的指標。此疾病可能是因DNA突變的結果，失去一段DNA，使原來基因功能變性或喪失，以致其相關的腦生理功能發生障礙，終至發生精神疾病。這是分子生物學於精神疾病研究的一個基本研究假設，也是目前世界精神醫學界正突飛猛進的精神醫學新遺傳學之研究方向。

上述RELP的研究，是探討精神疾病可能候選基因的一種方法，而候選基因的特性仍不清楚。用RFLP的研究後，果真利用基因指標，發現某候選基因的可能位置後，即可以進一步尋找與精神疾病直接相關的基因，而標認其突變所引發的精神疾病病理生理機轉，即可對精神疾病提供直接且精準的治療與預防方法。

除RFLP研究外，另外聚合連鎖反應（polymerase chain reaction, PCR；參閱本刊二十二卷七期p.557）也是目前正開始漸漸引進為精神疾病分子遺傳學研究的方法。它可以探討精神疾病的可能基因位置與已知基因的相對位置，而針對此可能位置，進一步去尋找致病基因。

生物學病因豁然開朗？

清神分裂症的研究

由於加拿大一位華裔精神分裂症病患的舅舅，亦罹患同樣疾病，且二人的臉型均有發育障礙，因此乃以細胞遺傳學方法檢查，發現其第五對染色體長臂近中心體（centomere）的附近有移位（translocation）。而其母親亦同樣有染色體移位，但是屬平衡性移位（亦即仍有正常功能），故臉型沒有障礙且沒有精神分裂症。

分子遺傳學研究者以RFLP方法，探測5位冰島、2位英國的精神分裂症患者及其家屬的DNA，結果發現精神分裂症的疾病基因可能位於第五對染色體q11-q13附近。這個發現驚動了整個醫學界，原來成謎拋嫦精神分裂症病因，似乎豁然開朗。但是其他研究者目前仍未能證實這個發現，因而目前該發現可能只代表精神分裂症的特殊樣本群的發現，而不能代表全部精神分裂症患者的生物學病因。

這個情境值得深思的是：一、這個發現可能只是偶然的發現；二、一般所謂精神分裂症可能不為單一的疾病類型，可能就遺傳學來說含有二種以上的疾病；三、原來發現第五對染色體移位的病患為華人，因此這發現可能為華人所特有。因此有必要以華人再做一個相同的實驗，以探討華人精神分裂症是否其致病基因位於第五對染色體5q的位置。目前台大醫院精神科正積極在從事這方面的研究。

除了RFLP方法外，PCR的研究技術也運用上。在5q11-13區域，利用其附近的已知基因為DNA引子，成功地做出了10種高多態性的DNA片斷，是為微衛星（microsatellite）多態性。目前這種研究技術所發展的多態性DNA片斷，仍未發現與精神分裂症有連鎖（linkage），但這個研究技術的應用，確實拓展了分子遺傳學於精神疾病研究的另一個重要方法。除第五對染色體外，目前有些研究中心，更針對其他染色體在進行研究。

雙相情感疾病的研究

在美國有一個偏遠村落，由歐洲移民定居後，一直維持其傳統的生活方式，甚少與外界通婚，稱為老秩序阿美斯人（old order Amish﹐簡稱OOA）。OOA的人家族為多世代大家族，且醫療紀錄清楚。其中有一個大家族，有多數雙相情感疾病的患者。乃由其白血球抽取DNA，以限制PvuⅠ切斷DNA，以位於第十一對染色體短臂遠端處的Phins 310（與血糖代謝相關的胰島素）為基因探針，做分子遺傳學的連鎖分析統計，發現雙相情感疾病與此基因探針有連鎖。

又以限制SacⅠ切斷DNA，以位於第十一對染色體短臂遠端處的PEJ 6.6為基因探針，做分子遺傳學的連鎖分析，亦發現雙相情感疾病與此基因有連鎖。PEJ 6.6基因很靠近Phins 310基因，而雙相情感疾病的可能致病基因，位於此兩基因之間。此研究發現有些研究中心證實它為真，但有些研究中心未能證實，現在仍是爭議中的研究項目。這與上述精神分裂症的發現相似，原因是：一、雙相情感疾病包含有不同類型的疾病，亦即雙相情感疾病可能有因於不同基因而來的不同遺傳性疾病，即所謂遺傳的異質性；二、雙相情感疾病的致病基因不位於第十一對染色體的端點處，而本研究的發現可能是偶然的。

除了第十一對染色體短臂端點處11p15附近外，長臂的11q23所謂多巴胺的D₂接受器基因，第一對染色體短臂1p，第二對染色體的短臂與長臂，第五對染色體長臂的近中心點處，性染色體X長臂Xq28的位置等，目前均是研究對象。

目前台灣也正在收集雙相情感疾病的個案，企圖建立RFLP的研究方法，以探索台灣雙相情感疾病的可能基因。除了精神分裂與雙相情感疾病以外，目前分子遺傳學亦針對恐慌症、酒癮等在進行研究中。恐慌症的研究，是以第四對與第十對染色體為主；酒癮的研究，則以第四對（4q2-3）、第九對（9q34）、第十三對（13q14）及第十九對（19p13）等的研究較多。

找尋候選基因好似海底撈針

目前分子遺傳學對精神疾病的研究，最具挑戰的一點是：如何找候選基因（可能的精神疾病基因）來研究與證實，這工作好似在海底撈針一樣。目前所用以尋找候選基因的方法，大約有下面幾種方法：

一、以神經介質合成、代謝相關酵素的基因為基因指標，探討精神疾病候選基因是否存在。精神藥物最近四十年來的發展，使腦科學對腦內生化學現象的了解有長足的進步。神經介質是主宰腦功能很重要的化學物質。腦細胞與腦細胞間信息的傳遞，包括情感、行為、認知與生理驅力之間信息的傳遞與功能的維持，均以神經介質來負責。生化物質的代謝與合成，均由蛋白質中催化化學作用的酵素來進行。而蛋白質的結構與功能，則由基因所主控。因此，以神經介質合成與代謝相關的酵素基因為基因指標，探討精神疾病候選基因是可能的有效研究取向。如第十一對短臂遠端11p15附近的基因，有酪胺酸羥化，該酵素是神經介質合成的重要酵素，因此以這附近的基因如：胰島素基因及HARAS1基因，均用來研究雙相情感疾病的可能基因。

二、神經介質接受器的基因為基因指標：由神經介質傳遞神經信息時，神經介質接受器是一個重要的關鍵。接受器是細胞膜的一部分，其結構與功能亦為DNA上基因所控制。由神經介質接受器的基因為基因指標，來研究精神病症的基因，是可能的途徑。如染色體第十一對，11q之11q22-23附近為多巴胺的D₂接受器的基因所在處；而其基因指標D11S29，即為分子遺傳學研究精神分裂症基因的一個基因指標。

三、精神疾病與某身體疾病同時發生於一個病人身上，如果該身體疾病的致病基因很清楚，該身體疾病的基因即可做為研究精神疾病的候選基因。因為同存的兩種疾病的基因，可能位於染色體DNA的同一區附近。最有名的例子是某些躁鬱症與色盲同時發生，且少有父子相傳的現象，因此，X染色體的色盲基因及其附近的基因如G6PD酵素基因等，均用為雙相情感疾病候選基因研究之用，以探討其基因是否與雙相情感疾病有連鎖。又如某位精神分裂症，其臉型有異狀，而其舅舅也與該病患長相類似，推斷，可能其臉型異狀的基因與精神分裂症的基因有相同的DNA位置。經研究發現其染色體第五對5q近中心體有移位，因此第五對染色體5q近中心體的基因指標，即廣受注意，以探討精神分裂症的基因是否在此。

四、自小至大，主宰腦成長過程中細胞移位、細胞排列的基因，也是一個重要的基因指標。目前由於腦造影技術的發達，不只是對精神分裂症或雙相情感病患的腦，能以正子發射斷層攝影術（PET）探討其葡萄糖使用速率的正常與否，以了解腦的各部位在精神作用下，功能的正常與否，更能以核磁共振斷層攝影術（MRI），清楚地觀測腦部的細微結構。目前發現有不少嚴重精神病患腦細胞的排列或生長有障礙。因此可能主司腦細胞發展、移位、排列的生長基因，是嚴重精神病的致病基因。探討這些神經細胞的生長基因，是目前分子遺傳學很重要的研究對象之一。

五、嚴重精神病患者腦抗體基因，做為該病可能的致病基因來探討。目前有的研究是以精神分裂症病患死後的腦細胞，打入動物體內以製造其腦蛋白質特殊的抗體，再由此抗體群篩選出精神分裂病患者特有的抗體，其中一種抗體的DNA與顳葉皮質細胞DNA段相對應，此DNA段即用來做為精神分裂症候選基因的研究。此DNA段恰好是第十七對染色體上與共生盒2（homebox 2，HOX2）的基因座（locus）相近，也與神經生長素接受器（NGFR）相近，因此這個基因指標乃用為探討精神分裂症很重要的指標。這研究法頗具創意。

六、細胞遺傳學發現第十一對染色體的長臂遠端，在結構上有平衡移位至第一對染色的現象〔t（1：11）q⁴³,q²¹〕。有該現象者，其發生嚴重精神病的機率顯然較高。因此第十一對染色體長臂遠端處的基因指標，即用來研究嚴重精神病的候選基因。此處已知基因有酪胺酸基因，用以研究的基因指標有D11S35、D11S84、D11S97等，目前均在積極研究中。

七、姊妹染色分體（sister chromatid）的交換研究：發現精神分裂症與雙相情感疾病患者，其姊妹染色分體的交換率高於控制組，因此可進一步尋找是那一對染色體的姊妹染色分體交換過多，且可以進一步尋找交換較多的位置。因此即可依此位置附近已知的基因指標，做為研究精神分裂症與雙相情感疾病的分子遺傳學連鎖研究之用。

目前經由精神病理學與流行病學研究發現，精神分裂症與雙相情感疾病可能不必區分為兩種病。又由大樣本研究發現，這兩種病父傳子的傾向較母傳子的為低。因此，理論上，精神分裂症與雙相情感疾病可能為同一種疾病，其基因可能在X、Y性染色體具體染色體性質的位置，稱為「擬體染色體區」（pseudoautosomal region）。目前已有幾個研究中心，以此區的遺傳指標，如DXYS14、DXYS15、DXYS17、MIC2等，做精神分裂症與雙相情感疾病的分子遺傳學研究。

九、系統性遺傳指標的研究：目前在幾個研究中心，把第一對到第二十二對，包括X、Y性染色體，有系統地把所有已知遺傳基因指標，均列為研究對象，其研究工作的浩大，令人讚佩。在尋找候選基因的困難情境下，此方法不失為一種最後的選擇。

由上述九種方法，目前精神醫學界與分子遺傳學可說是搭上同一條船，而精神醫學在研究歷程上，試圖跨越傳統研究朝向分子醫學的時代邁進。

其他相關研究

精神疾病分子遺傳學的研究，企圖尋找某類精神疾病的致病基因（見圖一），精神疾病的發病，並不單純，因此，在可見的未來，這方面研究尚有一段路途要走。與精神疾病分子遺傳學相關的研究，有三方面的研究值得說明：

一、活細胞的永久保存：因為目前做為研究精神疾病候選基因的基因指標，仍不可預知什麼時候會找到真正的精神疾病基因。因此，目前做研究用的淋巴球細胞，要接種EB濾過性病毒，使轉變為淋巴原球（lymphoblast），然後把它冷凍保存，以便未來發現更多DNA基因指標時，可以繼續使用。

二、基於圖一所示精神疾病演進模式來看精神疾病時，目前分子遺傳學研究，仍要配合臨床流行病學研究的方法，探討遺傳與環境交互作用於精神疾病病因、病程演變的影響，才能掌握精神疾病的全貌。就現階段的分子遺傳學研究工作，尤應強調精神疾病症狀的認定、疾病類別的診斷，才可能使分子遺傳學研究有好的開始。就臨床流行病學的立場而言，更應強調疾病的本質，以澄清臨床精神疾病診斷的效果。若這些臨床流行病學沒有良好掌握，分子遺傳學研究即沒有良好的基礎，其研究結果必然受重大影響。此外，基因與環境因子的標認及其單獨作用與交互作用於病因分量的研究，是未來劃時代地開拓精神疾病預防工作必經的研究。

三、反向遺傳學的研究：分子遺傳學的發現，若能找到遺傳基因，即可由基因的生物學功能探究精神疾病發生的病理生物學機轉，精神疾病發病的生化學、生理學變化與腦功能障礙，即精神症狀的相互關連性，將可清楚的掌握，那麼即可以發展特定的生物學治療方法。由基因至腦功能障礙至精神症狀的研究，是為反向遺傳學研究法。此與傳統醫學，由機轉而生化變化而基因病理的研究方向相反。此反向遺傳學研究，可以與目前由精神症狀、推量腦功能障礙，由腦功能障礙再推至腦生理、生化、解剖病變的研究取向，相輔相成，而加速精神疾病生物學病理機轉的研究。因此雖謂反向，實則互補。

胡海國任職於台大醫院精神科

有史以來最熱的春天

陳鎮東 譯

美國國家海洋暨大氣署（NOAA）科學家恩傑爾（J. K. Angell）說：在分析了全球63個地方的表氣溫後，發現1989年春天是全球紀錄中最熱的，尤其是在北極地區。

報告中說，這些測溫站的氣溫平均比過去三十年高出0.8℃。但恩傑爾表示，不能單就這些分析，即確認全球性的暖化現象已經開始。他提到，六∼八月的氣溫平均平均僅高出0.3℃，是1980年以來，春季的典型值。紀錄亦顯示，去年春天北極地區平流層的下層很冷（較海拔914∼2,134公尺內正常溫度低6℃），地表氣溫則平均高了4℃。

恩傑爾同時指出，一般認為南極平流層下層的春季低溫和臭氧層破壞有關。那麼，北極平流層下層溫度特別低，亦可能與當地臭氧消耗有關。（譯自Sea Tech., Nov. 1990.）

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