腦中風的分子流行病學

腦血管病變在近三十年裡，一直是國人死亡的主要原因，尤其在1963∼1982年的二十年間，腦血管疾病的死亡分率，更高居十大死因之首。目前每年約有15,000人左右死於該病，而此病所導致的神經機能障礙、肢體殘障者更多，造成沈重的社會資源負擔，已成為台灣地區醫療及公共衛生上最重要的課題之一。由於平均壽命的延長、人口的老化，腦血管疾病的死亡率，不論性別在世界各國雖有下降的趨勢，但其死亡人數在台灣仍在不斷增加中，就預防醫學而言，防治工作應積極推展。

症狀與診斷

腦中風是由於腦部血管有突發性的阻塞或出血的現象，而導致突發性的感覺、運動、智能、意識等神經機能障礙。腦中風主要的分類為出血性及梗塞性兩種；其中出血性的腦中風又分腦內出血（cerebral hemorr hage）、蜘蛛膜下出血（subarachnoid hemorr hage）；而梗塞性的腦中風又分腦血塞（cerebral thrombosis）、腦栓塞（cerebral embolism）。對東方人而言（尤其是日本人、中國人），出血性的腦中風更是重要。

腦中風所產生的種種神經學症狀，乃根據它所波及的神經組織不同而有各式各樣的表現。如波及運動神經傳導路徑，則產生半邊肢體麻痺，或全身四肢癱瘓；有些腦中風根本沒有肢體困難，而以失語症或意識障礙來表現。所以只要是一個好好的人，因為腦血管的病變，突然產生跟腦功能有關的障礙，我們就可以稱是「腦中風」。

目前診斷腦中風最有效的方法是電腦斷片攝影掃描術（computed temography；簡稱CT scan），可以清楚地區分疾病的型態。不過若要確定腦中風的診斷，最重要的還是靠病史的垂詢，因為其他腦部的疾病亦可以出現與腦中風相同的症狀，如頭部受傷、腦瘤等，所以查詢病人有無這些病狀是非常重要的。此外腦血管攝影（angiography）亦可使血管顯影，但它有侵犯性，較少使用。其他尚有利用超音波原理來偵測無症狀的血管病變，如doppler scan及B-mode scan。前者靠音波的反射測知血流的情況，後者可以真正拍攝到血管的影像，未來在預防醫學上將會扮演重要的角色。

就疾病的型態而言，中國人發病的類型與日本人較為相似，都以出血性中風相對較多，且為疾病的高發生地區，與低發生地區如美國、加拿大、法國差異較大。出血性中風的致死率約為45∼50％，梗塞性約在3∼7％，目前世界各國腦中風的死亡率皆有下降的趨勢，大部分歸功於診斷技術的進步與高血壓的防治成就。如美國近三十年來減少了60％，尤其在1975年以後，年齡35∼74歲的成人其死亡率，每年減少5％左右，反觀台灣地區死亡率仍高，下降趨勢比較西方國家遲緩，在中老年人慢性疾病的防治上，仍待努力。

傳統的流行病學研究

對腦血管疾病傳統的流行病學研究中發現，高血壓是一個最明顯、最直接的危險因子，尤其對中國人威脅很大的出血性腦血管疾病而言更是重要。此病的分布以年齡55歲以上者好發性高，男性略多於女性（性比率為1.33），以黑人、東方人較為常見。針對栓塞性中風所作的流行病學危險因子探討，發現它有家族聚集的傾向；在生活方式上，有抽煙、喝酒習慣，體能活動較少，工作行為壓力較大者，具有較高的危險性；在飲食型態方面，蛋白質與飽和脂肪攝取有保護作用（日本移民研究報告），食用含亞硝酸鹽類的食品（如臘肉、香腸）會增加危險性。其他與腦血管疾病相關的疾病包括：心臟病、糖尿病、鐮狀細胞病與頸部感染的動脈炎等，也會引起的栓塞性血管病變。引起出血性中風的最肯定因素是高血壓，可能危險因子包括酗酒、血液不易凝結之相關疾病、蛋白質攝取缺乏等等。目前國人溢血性中風危險因子的資料缺乏，極待努力。

已往對腦血管疾病的流行病學研究，大都針對外在環境的危險因子，如抽煙、喝酒、飲食型態或承受壓力、血壓狀況等，藉由問卷訪視的方式，對所得因子加以統計分析，其結果對致病機轉的探討較為間接，尤其是腦中風的致死率高，臨床上又有神經機能障礙，以訪視為測量的工具，誤差必然不小，大大降低了研究的效度與信度。因此分子流行病學的運用與發展，結合分子生物學與流行病學，就成為減少測量誤差、縮短危險因子與致病因子距離以及了解致病機轉的重要方法之一，並在初段及次段預防上扮演重要的角色。

分子流行病學的運用

腦血管疾病的本質一方面在於血管的粥狀硬化，病灶部位由於平滑肌細胞的增生，血小板、巨大噬菌體的聚集及膽固醇的沈積，隨著年齡的增長，而導致腦部血管阻塞；另一方面由於細胞缺氧壞死，血管破裂出血。此種現象除了腦部外亦常見於心臟及足部（見圖一），造成心肌梗塞、周邊血液循環障礙的疾病（如台灣西南沿海區的烏腳病）。

針對血管粥狀硬化病灶的形成成分，腦中風分子流行病學探討的因子以血脂肪、血液流體動力方面研究較多，應用各種流行病學方法，如病例對照研究（病例與健康人的比較）、世代研究（長期追蹤健康人群，觀察發病原因）、重疊病例對照法等，進一步偵測體內上述各種生化指標，使對各危險因子產生病灶的機轉有更清楚的認識。

目前對發展血管粥狀硬化的假說有二：一為內皮細胞受傷假說（endothelial injury hypothesis），另一為脂肪浸透假說（lipid infiltration hypothesis）。此二種假說機轉交互作用，形成病灶（見圖二），參與過程反應的血脂肪、凝血因素等生物標記，利用其生化或分子的改變來研究病因，在國外早已成功地應用於缺血性心臟病的探討，在初段與次段預防有顯著的貢獻。

血脂肪依密度由大而小分為：乳糜小滴（chylomicron）、非常低密度（VLDL）、低密度（LDL）及高密度（HDL）的血脂蛋白。其組成包括蛋白質、磷酸、酯化膽固醇、膽固醇及三酸甘油脂，依所含比例各異而形成不同密度的血脂肪（見表一）如血脂肪密度低者油質含量高，密度高者蛋白質成分偏多。血脂肪的代謝途徑如下：

膽固醇由食物中攝入→小腸黏膜細胞消化→乳糜小滴→肝臟→非常低密度血脂肪【瀏覽原件】低密度血脂肪→周圍細胞【瀏覽原件】高密度血脂肪→肝臟

在此過程中，當低密度血脂肪轉化為高密度血脂肪時，會將多餘的膽固醇釋出，沈積於周圍細胞中，若是血管細胞，則會導致管壁阻塞、壞死，形成粥狀硬化，所以低密度血脂肪越多時，其危險性越高；相對的當高密度血脂肪返回肝臟時，又會攜回部分膽固醇，以合成人體所不可或缺的物質（如膽汁、激素等），所以高密度膽固醇對人體血管粥狀硬化具保護作用。

然而膽固醇的合成與代謝大部分來自體內自生的作用，體外攝入食物的含量影響不大，故先天體質上對膽固醇形成的差別，可能與疾病本身的產生關係頗大。由於考慮可感受性的特異，目前也針對血脂肪所含蛋白質成分加以探討，目的在研究它與體內接受器（receptor）間的關係。血脂蛋白大約可分為A∼E五類，附著於不同血脂肪上，其中血脂蛋白A（Apo A）具保護作用，血脂蛋白B（Apo B）則危險性高。

至於凝血與溶血的機轉，在血液靜力學上有其平衡作用（見圖三），在血管受傷時若不能及時止血，會危及生命；但若血液凝結力過強，又易造成血栓。由出血至血栓形成，血小板占很重要的地位。對血小板聚集的能力，各種凝血因子的活性，血球的容積比，血液的濃度、黏性、流速、衝力，凝血的作用機轉，都成為研究血管病變亟欲探求的題材。

目前國內外的研究概況

有鑑於血管疾病對國人的重要性，行政院衛生署自民國六十二年起，針對台北縣、市居民進行大規模的中國人動脈硬化性心臟病及腦血管疾病之流行病學研究，以調查高血壓、心臟病及腦中風的危險因子。其中包括了1973∼1977年間每二年追蹤一次的血脂檢查，結果發現血壓越高，膽固醇濃度越高，且其差異具有統計學上的顯著意義。目前衛生署又針對中老年病進行多重危險因子的長期追蹤研究，發現腦中風發生的相對危險性，高膽固醇約為4倍，而高三酸甘油脂約為3∼5倍。不過上述研究測定的膽固醇為總量，沒有就其代謝機轉分類觀察，有待其他研究陸續發展，進一步分析探討。

由於心臟血管疾病對西方人的威脅一直居高不下，溯至1950年著名的富列明罕研究（Framingham Study），便著手於長期追蹤膽固醇、血色素及血球容積比等對於血管疾病的影響。經過二十四年的觀察，結果發現膽固醇在心臟血管疾病中扮演著重要的角色，尤其對年輕的男性而言，其危險性約為4倍，對女性影響較不顯著，以中年女性（50∼59）其上升趨勢斜率較大；然膽固醇就腦血管疾病而言，不論男女均無明顯相關。至於血色素、血球容積比對於心臟血管疾病影響並不大，反而對腦血管疾病的作用較大，相關頗強。

除了富列明罕研究外，其他尚有許多大型研究如Evans County Study、 Chicago Stroke Study、 Honolulu Heart Study、 Stockholm Perspectine Study及Lipid Research Clinics Follow-up Study等，發表上百篇論文，對血脂肪的探討尤其詳盡，提供初段、次段預防上重要的分子流行病依據。

分子流行病學在血管疾病的發展，在國外自1950年代開始便建立了良好的研究雛形，至今已建立了許多提供預防醫學的有效數據；而國人本於疾病發生的型態不同，危險因子的分布各異，應積極利用此一生物科技，推展分子生物學上的研究指標，有系統地加速腦血管疾病的防治。

參考資料

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張娟娟、潘文涵任教於台大醫學院公共衛生研究所

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